Hijo del rey Don Duarte (1403-1438) y de Doña Leonor de Aragón. Con la muerte de Don Duarte (octubre 1438) se convierte en rey con apenas 5 años. Según el testamento de su padre la regencia debía ser entregada a Doña Leonor, pero su origen castellano levantó protestas y es Don Pedro, conde de Coimbra y tío de Alfonso V quien se convierte en regente, gobernando entre 1441 y 1448 hasta que Alfonso alcanzó la mayoría de edad, en 1446. El futuro rey y el regente mantienen una buena relación. Los hidalgos que rodeaban al joven soberano se enfrentan cada vez más con Don Pedro. En 1448, por influencia de Don Alfonso, conde de Barcelos, el regente es retirado de su cargo y marcha a Coimbra. Se producen nuevas intrigas en la corte. Las tropas fieles a Don Pedro se enfrentan a las del rey en la batalla de Alfarrobeira (20 mayo 1449), siendo derrotado y muerto su jefe. El Infante Enrique el Navegante es nombrado regente (1449).
Política exterior:
Alfonso V intensifica la política de conquistas en el Magreb. Reemprendió la guerra contra los marroquíes, que perdieron Alcazarseguer (1458), Tánger y Arcila (1471), Azemmur y Magazán (1502), y Safi (1508). La bula "Dum diversas", otorgada por el papa Nicolás V y concedida al monarca Alfonso V, por la cual se le daba autorización para hacer la guerra a los infieles, conquistar sus tierras y aun reducirlos a esclavitud. El mismo papa, en otra bula de 1454, reservó a los lusitanos las tierras dominadas por Alfonso V. Después de la muerte de Don Enrique (1460) es responsable de la exploración del litoral africano. Centraliza en la Corona las actividades de navegación y comercio. En 1469 arrendó el tráfico con Guinea a Fernán Gómez. En los últimos años de su reinado se envuelve en disputas con Castilla, por la sucesión de Enrique IV y después por los derechos de navegación al sur del cabo Bojador. Es derrotado por Isabel la Católica en la batalla del Toro. Consigue con el Tratado de Alcaçovas-Toledo (1479-1480) que los puntos esenciales de la posición portuguesa queden legitimados. Desde 1474 entrega el gobierno y la explotación de Guinea a su hijo, el futuro Joao II, que reinará entre 1481 y 1495, poderes que refuerza con la donación de toda la región de Guinea (mayo 1481). Cerca del final de su vida abdica en su hijo. Muere el 28 de agosto de 1481 en Sintra.