El último descendiente legítimo de la casa de Avís, el cardenal Enrique, ciño la corona (1578-1580) a los sesenta y seis años. Felipe II de España, nieto de Manuel el Afortunado, alegó derechos sucesorios por parte de su madre, Isabel, y fue reconocido heredero del trono en las cortes de Almeirin (1579); pero tuvo que enfrentarse con el prior de Ocrato, Antonio, sobrino de Enrique, quien, apoyado por el pueblo, se proclamó rey en Santarém (1580), tras la muerte del monarca. Un ejército español, bajo mando del duque de Alba, invadió Portugal (1580-1581), tomó Lisboa y derrotó en la batalla de Alcántara (ag. 1580) al prior, quien se refugió en la corte de Francia. Felipe II se trasladó a Lisboa, y, en las cortes de Tomar (15 abr. 1581), fue reconocido rey de Portugal; allí juró las condiciones en que había de reinar: unión personal de las dos coronas en su persona y respeto a las libertades portuguesas. Posteriormente en sus rencores contra España, este año de 1580 sería considerado por los portugueses como la confirmación de la decadencia portuguesa. En realidad, Portugal no perdió nada: la unión ibérica le permitió infiltrarse en las colonias españolas y explotarlas en provecho propio. Ahora bien, las circunstancias se hicieron menos favorables: el resurgimiento de la Persia de los safawíes con 'Abbas, la constitución del imperio mongol de la India y el triunfo del shogunado en Japón hicieron imposible que los portugueses continuaran comportándose allí como amos.

Cuando Felipe II cerró el mercado de especias de Lisboa a los neerlandeses sublevados y a los ingleses hostiles, los marinos del N intentaron a su vez el viaje al Extremo oriente, se instalaron al lado de los portugueses y arruinaron su monopolio, aunque no su comercio. Poco a poco, los soberanos asiáticos, los ingleses y, sobre todo, los neerlandeses cercenaron la larga línea de factorías portuguesas; sin embargo dichas agresiones no triunfaron, y las pérdidas no fueron verdaderamente irreparables hasta después de 1640, cuando faltó la protección de las tropas españolas. En la época de la unión, Portugal no tuvo que lamentar en oriente más que la debilitación de su monopolio en las Molucas, la pérdida de Amboina (1605) y de Ormuz (1622) y el cierre de los puertos de Japón (1637); pero, por lo menos hasta 1642, pudo conservar sus vínculos con Asia gracias a la ruta Macao-Manila-Acapulco-Veracruz-Sevilla. Cuando los neerlandeses crearon centros comerciales en Brasil (1630) y se instalaron en las factorías africanas de trata de esclavos (Sao Tomé, Sao Paulo de Luanda)[1641], los portugueses hicieron responsable de su derrota a la monarquía española. Pero en realidad, el descontento se manifestó ya en las insurrecciones anicastellanas de 1637. La política de Felipe II respecto a Portugal no fue seguida por sus sucesores, y el malestar estalló durante el reinado de Felipe IV debido a las medidas del condeduque de Olivares (fusión administrativa, cargas financieras, etc.). Al producirse la sublevación de Cataluña (1640), los portugueses se negaron a enviar tropas; la nobleza y la burguesía, acaudilladas por el duque de Braganza, apoyaron el movimiento (ayudado indirectamente por Richelieu): La regente Margarita de Saboya fue depuesta (1 dic.); varios miembros del gobierno, entre ellos el ministro Vasconcelos, asesinados, y el duque de Braganza, coronado rey (15 dic.) con el nombre de Juan IV (1640-1656). Este monarca tuvo que enfrentarse a varias conspiraciones nobiliarias procastellanas, que reprimió con energía (ejecuciones del marqués de Vila Real y del duque de Caminha; prisión perpetua del primado de Braga e inquisidor general, etc.). Durante su reinado los portugueses consiguieron expulsar a los neerlandeses de sus factorías africanas (1643-1648), y, después, de Brasil (1654), que se sublevó a favor de la corte de Lisboa. Gracias a esto pudieron resignarse al hundimiento de sus posiciones de Asia (Malaca, 1641; Mascate, 1648; Tidore, 1657; Ceilán, 1658; Cochín, 1663). La monarquía portuguesa cedió Tánger, Azemmur, y Bombay (1661) a Inglaterra, cuya flota la protegía contra los neerlandeses. Al año siguiente, la boda de Catalina de Braganza con Carlos II de Inglaterra selló el apoyo de ésta a Portugal a favor de su independencia. Alfonso VI (1656-1683), niño enfermizo, gobernó bajo la regencia de su madre. El ejército portugués, reorganizado por el general francés Schönberg, venció a los españoles en Elvas (1659). Francia, que al principio de la causa independentista había apoyado a Portugal, tras el tratado de los Pirineos con España (1659) practicó una política tortuosa. Después de una larga y costosa guerra, y a pesar del apoyo de una importante fracción de la nobleza portuguesa, Felipe IV se vio incapaz de conquistar el reino vecino; Schönberg derrotó a las tropas de Juan José de Austria en Ameixial (1663) y al marqués de Caracena en Villaviciosa (1665), con lo que puso fin al intento de unidad política; en 1668, por el tratado de Lisboa (18 feb.), España reconoció la independencia de Portugal.

Unión económica con Inglaterra:
Entretanto, después de una grave crisis monárquica (destierro a las Azores[1667] de Alfonso VI; regencia [1667-1683] y reinado [1683-1706] de Pedro III) y de una tentativa de colbertismo, Portugal unió su destino económico al de Inglaterra: el tratado de Lord Methuen (1703), firmado durante la guerra de Sucesión española. Pedro II intervino a favor del duque de Anjou, y, después, del archiduque Carlos, y ocupó temporalmente Madrid [1705], reservó el mercado inglés a los vinos de Madeira y de Oporto; a cambio, Inglaterra podía colocar libremente el trigo y sus géneros de lana en Portugal, que a partir de entonces se dedicó al monocultivo de la vid, y participar en el comercio de Brasil.